东县男。
龙朔元年(661年),一向与唐友好的回纥首领婆闰死,继位的比粟转而与唐为敌。唐高宗诏郑仁泰为主将,薛仁贵为副将,领兵赴天山击九姓回纥。临行,唐高宗特在内殿赐宴,席间唐高宗对薛仁贵说;“古善射有穿七札者,卿试以五甲射焉。”薛仁贵应命,置甲取弓箭射去,只听弓弦响过,箭已穿五甲而过。唐高宗大吃一惊,当即命人取坚甲赏赐薛仁贵。
郑仁泰、薛仁贵率军赴天山后,回纥九姓拥众十余万相拒,并令骁勇骑士数十人前来挑战。薛仁贵临阵发三箭射死三人,其余骑士慑于薛仁贵神威都下马请降。薛仁贵乘势挥军掩杀,九姓回纥大败,所降全部坑杀。接着,薛仁贵又越过碛北追击败众,擒其首领兄弟三人。薛仁贵收兵后,军中传唱说:“将军三箭定天山,壮士长歌入汉关。”从此,回纥九姓衰败,不再为边患。
乾封元年(666年),高丽莫离支泉盖苏文死,其子于泉男生继位,但为其弟泉男健驱逐,特遣使者向唐求救。唐高宗派庞同善、高品前去慰纳,为泉男健所拒,于是,唐高宗命薛仁贵率军援
送庞同善、高品。行至新城,庞同善为高丽军袭击,薛仁贵得知后,率军及时赶到,击斩敌首数百级,解救了庞同善。庞同善、高品进至金山,又为高丽军袭击,薛仁贵闻讯后,率军将高丽军截为两断奋击,斩首5000余级,并乘胜攻占高丽南苏、木底、苍岩三城,与泉男生相遇。对此,唐高宗特下诏慰勉薛仁贵。接着,薛仁贵又率两千人,进攻高丽重镇扶余城,这时,部将都以兵少,劝他不要轻进。薛仁贵说:兵“在善用,不在众”,于是率军出征,这次战役,他身先士卒,共杀敌万余人,攻拔扶余城,一时声威大振,扶余川40余城,纷纷望风降附。这时,唐又派李绩为大总管由他道乘机进攻高丽。薛仁贵也沿海继进,与李绩合兵于平壤城,高丽降伏。之后,唐高宗命薛仁贵与刘仁轨率兵二万留守平壤,并授薛仁贵为右威卫大将军,封平阳郡公,兼安东都护。薛仁贵受命后,移治平壤新城。他任安东都护期间,抚爱孤幼,存养老人,惩治盗贼,擢拔贤良,褒扬节义之士,高丽士民安居乐业。
薛仁贵任安东都护时,吐蕃渐趋强盛,击灭了羌族建立的吐谷浑,又侵略唐西域地区。为此,唐高宗调任薛仁贵为逻婆道行军大总官,并以阿史那道真、郭待封为副将,率军十余万人,征讨吐蕃。
薛仁贵奉命西行,军至大非川(今青海共和县西南切吉平原;一说今青海湖西布哈河),将趋乌海(今青海光海县西南苦海),薛仁贵对阿史那道真和郭待封说:“乌海地险而瘴,吾人死地,可谓危道,然速则有功,迟则败。今大非岭宽平,可置二栅,悉内辎重,留万人守之,吾倍道掩贼不整,灭之矣。”郭待封自愿留守,薛仁贵又嘱咐他千万不可轻举妄动。
薛仁贵安排好后,率部前往乌海,及至河口,遇吐蕃守军数万人,薛仁贵率军一阵冲杀,斩获殆尽。薛仁贵收其牛羊万余头,鼓行而西,直逼乌海城,然后派千余骑兵回大非川接运辎重,但这时郭待封已被吐蕃击败。薛仁贵因无辎重接济,退军大非川。至此,吐蕃调集40万大军前来进攻,**抵敌不住,大败。但吐蕃并不穷逼,以**不深入为条件与唐议和,薛仁贵不得已应允,然后率败军东归。战后,他因败绩被免为庶人。
不久,高丽地区相率叛唐。唐高宗起用薛仁贵为鸡林道总管,以经略辽东。任内,薛仁贵因事违法,贬象州,后遇赦免而还。
这也是薛仁贵生平最大的败绩,但是也主要是因为用人不当之故,郭待封违反薛仁贵的安排,擅自做主才造成了此次的大败!
薛仁贵晚年,吐蕃势力向北发展,阻断瓜(治今甘肃安西东南)、沙(治今甘肃敦煌),同时,突厥也不断侵扰唐北境。这时,唐高宗念及薛仁贵功劳而召见他,之后,任用他为瓜州长史,右领击突厥。突厥闻薛仁贵复起为将,都非常害怕,不敢当其锋,一时奔散。薛仁贵乘势进击,大破突厥,斩首万余级,俘获两万人,及牛马羊三万余头。
薛仁贵于永淳二年(683年)去世,终年70岁。死后,朝廷赠左骁卫大将军,幽州都督,官府还特造灵舆。护丧还归故里。